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精準(zhǔn)醫(yī)療(Precision Medicine)是一種將個人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與處置的新興方法。精準(zhǔn)醫(yī)療由個性化醫(yī)療(personalized medicine)的概念衍生而來的。個性化醫(yī)療所關(guān)注的疾病治療和預(yù)防的核心是個體,根據(jù)每個病人的個人特征制定個性化治療方案。當(dāng)前的藥物越來越趨向于精確面向患有特定疾病的大量患者中少量特定人群,這部分人群有相同的分子特征,同時在分子層面上產(chǎn)生的問題上也保持一致。在具體實(shí)踐過程中,精準(zhǔn)醫(yī)療是指以個人基因組信息為基礎(chǔ),結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,為患者量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案,以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。
目前臨床常用的抗腫瘤化療藥物對患者治療的有效性低于70%,約20%-35%的患者接受了不恰當(dāng)?shù)乃幬镏委??;熕幬锸峭ㄟ^對細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用,由于不能準(zhǔn)確識別腫瘤細(xì)胞,因此在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也會殃及正常細(xì)胞,所以產(chǎn)生了較大的毒副作用。由于患者沒有時間承受反復(fù)實(shí)驗(yàn)和不斷摸索,如果在腫瘤治療過程中能夠?qū)嵤﹤€體化治療,將能夠大大提高療效,避免過度治療和降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。隨著藥物基因組學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等高通量分子檢測技術(shù)的出現(xiàn),分子靶向技術(shù)治療癌癥的個體化治療手段——即從個體基因組中分析和鑒別患者之間存在的疾病相關(guān)的個體差異,并利用這些差異來合理的指導(dǎo)臨床治療,已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界廣泛共識。
所謂靶向治療(targeted therapy)是指根據(jù)腫瘤的不同的特異性位點(diǎn),抗腫瘤藥物靶向性地與其發(fā)生作用從而殺死腫瘤細(xì)胞,而對正常組織影響較小。這是目前最理想的治療模式。然而,同化療藥物一樣,不同靶向藥物對所有患者的有效率都非常低,通常在25%以下。造成效率低下的主要原因在于患者體內(nèi)存在單核苷酸多態(tài)性(SNP)。SNP的復(fù)雜性,決定了藥物反應(yīng)的多態(tài)性,藥物療效及最佳用藥劑量很大程度上取決于藥物相關(guān)基因變異。所以個體化用藥,基因突變檢測分析及精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)成為惡性腫瘤等重大慢性疾病臨床治療的發(fā)展方向和最有效的手段。
由于現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在毒性大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn),所以研制靶向性抗腫瘤藥物一直是全球藥業(yè)公司、科研機(jī)構(gòu)及各國政府重點(diǎn)關(guān)注和發(fā)展的領(lǐng)域。藥物發(fā)現(xiàn)已從傳統(tǒng)的動物模型篩選發(fā)展到針對致病機(jī)理中關(guān)鍵酶或受體來精確設(shè)計(jì)靶向性藥物,通過小分子抑制劑特異性結(jié)合到靶蛋白上,選擇性地阻斷腫瘤細(xì)胞的過度增生,從而有效控制和治療疾病,進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。
在分子靶向藥物中,蛋白酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)等的開發(fā)尤為引入注目,涉及多個受體及非受體家族:例如表皮生長因子受體(EGFR)家族、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)家族、血小板衍化生長因子受體(PDGFR)家族、ABL家族、JAK家族、SRC家族和FAK家族等。從2001年的伊馬替尼(Gleevec, 諾華)到2014年的色瑞替尼(Zykadia, 諾華)、2015年的osimertinib (Tagrisso, 阿斯利康)等,至今已有37個藥物先后被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,而且超過100個藥物分子正在進(jìn)行臨床研究。在中國,伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、??颂婺?、尼洛替尼、克里唑替尼和阿昔替尼共11個已被中國國家藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市。
基于基因?qū)虻木珳?zhǔn)醫(yī)療體現(xiàn)了藥物基因組學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的完美結(jié)合。新的小分子靶向藥物的不斷涌現(xiàn)會導(dǎo)致病人群的細(xì)分,即某種藥物只適合于某個腫瘤的特定病人群,而單一品種適應(yīng)癥的增加,可以導(dǎo)致多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。腫瘤治療的效果可望進(jìn)一步提高。
腫瘤治療被選為精準(zhǔn)醫(yī)療的短期目標(biāo)。惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。世界衛(wèi)生組織(WTO)指出,惡性腫瘤每年奪去全世界700多萬人的生命,人類因惡性腫瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位,僅次于心腦血管疾病。隨著人口老齡化的進(jìn)程加快,近年來,惡性腫瘤的發(fā)病率更呈現(xiàn)上升趨勢。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示,我國居民惡性腫瘤死亡率比70年代中期增加了83.1%。據(jù)近幾年我國癌癥普查的結(jié)果顯示,平均每十萬人里有癌癥患者286人,而死亡人數(shù)達(dá)到181人,死亡率比較高。研究人員已發(fā)現(xiàn),許多分子病變是驅(qū)動癌癥的誘因,這表明不同癌癥都有自己的基因印記、腫瘤標(biāo)記物以及變異類型。雖然癌癥主要是由日常生活中基因損傷積累所導(dǎo)致的,但可遺傳性基因變異通常會增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。這種對致癌機(jī)制的新理解已影響了在藥物和抗體設(shè)計(jì)過程中,對癌癥風(fēng)險(xiǎn)、分類診斷以及治療策略的評估。